細胞核仁的主要功能之一是生成并加工核糖體RNA，進而組裝蛋白質(zhì)合成的機器——核糖體。核糖體RNA的“產(chǎn)生和加工過程”混亂會引起核仁應激，破壞其結(jié)構(gòu)與功能，導致核糖體出現(xiàn)蛋白質(zhì)翻譯的異常。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)核仁與早期胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生都存在緊密的聯(lián)系。中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心陳玲玲與劉珈泉研究組研究發(fā)現(xiàn)，長非編碼RNA SLERT 以“RNA分子伴侶”機制改變核仁蛋白DDX21的構(gòu)象，進而影響核仁重要區(qū)域功能，確保核糖體RNA順利產(chǎn)生。該研究成果于7月30日發(fā)表于國際學術(shù)期刊《科學》，并被同期Perspectives專評。

陳玲玲研究團隊前期工作系統(tǒng)闡明，核仁由內(nèi)而外存在三層超微精細結(jié)構(gòu)，其中包含幾十個內(nèi)層和中間層組成的球型區(qū)域。該研究發(fā)現(xiàn)，核仁蛋白DDX21“抱團”以簇狀球殼結(jié)構(gòu)包裹在每一個中間層結(jié)構(gòu)的外面。DDX21分子存在可以相互影響的分子內(nèi)和分子間相互作用，較強的分子間相互作用導致蛋白高度聚集，壓縮核仁內(nèi)層和中間層區(qū)域的大小和分子的“流動性”。之前發(fā)現(xiàn)的長非編碼RNA家族中的一員SLERT可以與DDX21結(jié)合，使DDX21分子構(gòu)象由開放轉(zhuǎn)為閉合，DDX21分子內(nèi)相互作用增加，分子間聚集作用降低，減弱DDX21對核仁內(nèi)層和中間層區(qū)域大小的抑制作用，使核仁中間層以內(nèi)的空間環(huán)境維持疏松狀態(tài)。

研究人員利用全內(nèi)反射熒光顯微鏡在單分子水平發(fā)現(xiàn)，DDX21在較低濃度就能形成數(shù)百個蛋白分子組成的簇狀聚集，并且卷曲纏繞核糖體DNA，使核糖體RNA正常“產(chǎn)生”受阻。SLERT促進DDX21閉合構(gòu)象，增大DDX21的流動性，可以阻止DDX21對核糖體DNA的包裹，保證RNA聚合酶I與核糖體DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄生成核糖體RNA，維持核仁功能正常運轉(zhuǎn)，進而順利組裝核糖體。

長非編碼RNA通常以低劑量形式參與細胞命運活動。研究發(fā)現(xiàn)低劑量的SLERT卻可以調(diào)控高劑量的DDX21分子，這是如何實現(xiàn)的呢?體外實驗表明，SLERT對DDX21聚集體的解聚作用隨SLERT濃度升高和反應時間延長而增強，并且SLERT傾向于結(jié)合開放構(gòu)象的DDX21,將其誘導為閉合狀態(tài)后再“解綁”，轉(zhuǎn)而結(jié)合新的具有開放構(gòu)象的DDX21，開啟下一個功能循環(huán)，從而使低劑量的SLERT作為“RNA分子伴侶”協(xié)助DDX21發(fā)生構(gòu)象改變，調(diào)控DDX21的多聚狀態(tài)。

該研究首次揭示RNA分子伴侶跨越數(shù)量級調(diào)控核仁蛋白質(zhì)相分離特性，維持細胞核仁正常的形態(tài)功能，對理解長非編碼RNA分子機制和無膜細胞小體功能具有重大意義。

中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)陳玲玲研究組博士研究生吳曼、許光和劉珈泉研究組博士研究生韓沖為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員、劉珈泉研究員為該論文的共同通訊作者。該研究也得到中科院上海營養(yǎng)與健康所(原計算生物學研究所)楊力研究員及其博士研究生南芳的大力幫助。該工作獲得來自基金委、中科院、科技部和上海市科委的經(jīng)費支持。(記者 王春)